近十余年以来，BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)带来的明显生存获益使其成为慢性髓性白血(CM)患者的标准治疗。如今大部分CML患者，尤其是慢性期(CP)患者可能需要接受长期甚至是终身TKI治疗。因此对TKI的长期有效性和安全性评估非常重要。二代TKI达沙替尼于2006年在美国获批用于既往伊马替尼耐药或不耐受的CML患者，至今已积累了大量临床应用经验，2016年公布的CA180-034研究7年数据显示，达沙替尼用于伊马替尼耐药/不耐受CML-CP患者的长期治疗，具有良好的获益风险比。 中国达沙替尼II期临床注册试验CA180-160研究起始于2007年，目前已经公布了长达6年的随访数据，本文将对这项中国研究进行全面解读，以飨读者。 主要研究终点：CML-CP期患者的主要细胞遗传学反应(MCyR)率和对于CML-AP和CML-BP期患者的完全和总的血液学反应(CHR和OHR)率。 CA180-160研究设计 *在研究方案修正前，有4例CML-CP患者接受70 mg BID达沙替尼治疗 CHR：完全血液学反应；MCyR：主要细胞遗传学反应；OHR：总血液学反应；PFS：无进展生存 CA180-160研究的18个月主要结果发表于2012年的中华血液学杂志²，CML-CP患者的4年和6年随访结果分别发表于2014年EHA大会³和2016年ASH大会?。 18个月主要结果 CML-CP患者迅速获得血液学和细胞遗传学反应： 50.8%的患者达到MCyR，91.5%的患者达到CHR。 达到MCyR的中位时间为12.1周，绝大多数患者在8周内达到CHR。 进展期CML患者可获得满意的血液学和细胞遗传学反应： CML-AP和BP患者CHR率分别为52%和18.2%，MCyR率分别为40%和22.9%。 CML-AP患者的中位PFS为25.7个月，CML-BP患者的中位OS为16.7个月。 中国患者的安全性特征与全球临床研究中观察到的结果相似： 本研究中接受达沙替尼治疗的各期CML中国患者不良反应发生情况与全球数据相似，药物相关不良反应发生率普遍较低，无患者出现药物相关QTc延长或肺动脉高压，腹泻、皮疹发生率低于国外文献报道。 4年随访（CP期）：达沙替尼的治疗反应可长期维持，获得早期治疗反应的患者均未出现疾病进展 59例CML-CP患者中的43例(72.9%)仍在接受达沙替尼治疗。 累积MCyR率达到66.1%，在18个月的基础上升高30%。获得MCyR的患者均达到CCyR。4年PFS达85.7%。 值得注意的是，20例获得早期治疗反应(达沙替尼治疗开始后30天内获得MCyR)的患者均未发生疾病进展，没有获得早期治疗反应的患者疾病进展率较高。 不同早期治疗反应状态(30天内是否获得MCyR)患者的PFS曲线 此外，4年随访期间达沙替尼治疗的耐受性良好，因不良反应停药率为11.9%。常见治疗相关不良反应包括胸腔积液(所有级别:23.7%;3~4级:3.4%)、血小板减少(所有级别:11.9%;3~4级:11.9%)、中性粒细胞减少(所有级别:6.8%;3~4级:6.8%)。4例(6.8%)患者发生肺高压，仅1例(1.7%)3-4级。 6年随访(CP期):达沙替尼治疗的长期安全性良好，血管不良反应发生风险低 至6年时，59例CML-CP患者中的36例(61.0%)仍在接受达沙替尼治疗。随访4年~6年期间未出现新发死亡，3例患者因药物相关毒性停药。 6年期间，74.6%的CML-CP患者发生药物相关不良反应(所有级别)，20.3%的患者发生3~4级药物相关不良反应。 最常见药物相关不良反应为胸腔积液(所有级别:25.4%;3~4级:3.4%)。肺高压的发生率为8.5%。仅1例(1.7%)患者发生肺动脉高压，出现在随访的第4-6年期间，1例(1.7%)患者发生深静脉血栓。 随访6年期间的不良反应(AE)发生率 中国长期随访结果与全球临床试验CA180-034研究的长期随访数据相似，大多数患者可以获得稳定和持续的治疗反应，而且耐受性良好，不良反应发生率和因不良反应停药率较低。 中国和全球长期随访研究对比 此外，随着近年来TKI治疗的推广和患者生存期的普遍延长，临床上越来越关注TKI长期治疗的安全性，尤其是血管相关不良反应。无论是全球还是中国的长期研究均显示，接受达沙替尼治疗的患者血管相关不良反应发生率较低。较常见的不良反应为胸腔积液，但极少患者发生3~4级胸腔积液。总之，CA180-160研究的长期随访结果进一步证实了达沙替尼在中国伊马替尼治疗耐药或不耐受患者中同样可以达到较好的长期有效性和安全性。 参考文献 1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00529763 2. 黄晓军等.中华血液学杂志,2012,33(11):889-895 3. Huang X, et al. EHA 2014. Abstract No. P889 4. Huang X, et al. ASH 2016. Abstract No. 1928 5. Shah NP, et al. Am J. Hematol. 2016(91):869-74 研究设计
主要结果
临床意义
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